I ricercatori del Salk Insitute for Biologicla Sudies hanno inoltre trovato differenze tra i neuroni delle persone che rispondono al litio e delle persone che non rispondono a questo farmaco.
LA JOLLA–(18 Febbraio 2020) Le persone con il disturbo bipolare sperimentano gravi sbalzi d’umore, oscillando spesso tra periodi debilitanti di mania e depressione. Mentre un terzo delle persone con disturbo bipolare viene trattato con buoni risultati con il litio, la maggior parte dei pazienti ha difficoltà a trovare un trattamento che funzioni.
Ora, una nuova serie di scoperte dei ricercatori del Salk Institute rivela dettagli precedentemente sconosciuti che spiegano perché alcuni neuroni nei pazienti bipolari oscillano tra l’eccessiva o l’inesistente eccitazione. In due articoli pubblicati sulla rivista Biological Psychiatry nel febbraio 2020 e nel ottobre 2019, i ricercatori del Salk Institute hanno utilizzato tecniche sperimentali e computazionali per descrivere come le variazioni delle correnti di potassio e sodio nelle cellule cerebrali delle persone con disturbo bipolare possano aiutare a spiegare ulteriormente perché alcuni pazienti rispondono al litio e altri no.
“Questo è un progresso straordinario verso la comprensione dei meccanismi cellulari che causano il disturbo bipolare”, afferma il professor Rusty Gage, autore senior dello studio e presidente dell’Istituto. “Inoltre ci avvicina di un passo alla possibilità di sviluppare nuove terapie per curare il disturbo”.
Nel 2015, Gage e i suoi colleghi hanno scoperto per la prima volta le differenze iniziali tra le cellule cerebrali dei pazienti che rispondono al litio e quelle dei pazienti che non rispondono al farmaco. In entrambi i casi, i neuroni della regione del giro dentato del cervello (DG) erano ipereccitabili – più facilmente stimolati – rispetto ai neuroni del DG di persone senza disturbo bipolare. Ma quando esposti al litio, solo le cellule di noti responder al litio sono state calmate dal farmaco.
Nella nuova ricerca, il team di Gage – curioso di sapere se i risultati fossero veri in diverse aree cerebrali – ha condotto esperimenti simili ma con sonde più approfondite e utilizzando un diverso tipo di neurone rispetto a prima. Hanno fatto crescere i neuroni – chiamati neuroni piramidali CA3 – da sei persone con disturbo bipolare, tre delle quali hanno risposto al litio.
Mentre in studi precedenti i neuroni del DG di tutti i pazienti bipolari erano ipereccitabili, nel nuovo studio, solo i neuroni CA3 dei responder al litio erano sempre ipereccitabili.
“I neuroni erano molto diversi tra responder e non-responder”, afferma Shani Stern, ricercatrice associata del Salk Institute, prima autrice di entrambi gli articoli. “È quasi come se fossero due diverse malattie.”
Studiando i neuroni CA3 dai responder di litio più da vicino, il team ha scoperto che queste cellule avevano un numero di canali di potassio più elevato del solito e correnti di potassio più forti attraverso questi canali. Le maggiori correnti di potassio, hanno dimostrato gli scienziati, erano responsabili dell’iperattività dei neuroni CA3: quando hanno esposto le cellule a un bloccante del canale del potassio, l’iperattività è scomparsa. Curiosamente, quando hanno esposto le cellule al litio, il farmaco non solo ha invertito l’iperattività, ma allo stesso tempo ha ridotto le correnti di potassio.
In addition, the team initially observed that the CA3 neurons from lithium non-responders, on average,
Inoltre, il team inizialmente ha osservato che i neuroni CA3 dei non-responder al litio, in media, avevano un’eccitabilità normale. Ma quando hanno esaminato più da vicino le singole cellule nel tempo, hanno scoperto una situazione diversa.
“Ci sono stati giorni in cui misuravo le cellule e l’intero gruppo era ipereccitabile, e altri giorni in cui erano tutti ipoeccitabili”, afferma Stern. “E poi ci sono stati momenti in cui le cellule erano divise; alcune erano molto ipereccitabili e altre molto ipoeccitabili.”
Per capire meglio cosa stava causando queste fluttuazioni, i ricercatori hanno progettato una simulazione computazionale dell’attività dei neuroni CA3. La simulazione al computer ha rivelato che riduzioni drastiche delle correnti di sodio e un aumento dell’ampiezza delle correnti di potassio potrebbero portare allo stesso tipo di instabilità neuronale nei neuroni CA3, spiegando sia l’ipereccitabilità che l’ipoeccitabilità. Quando i ricercatori hanno quindi esposto i neuroni CA3 dei non responder ai bloccanti dei canali del potassio, la loro eccitabilità si è avvicinata ai livelli di controllo. I risultati hanno rafforzato il caso in cui le correnti di potassio svolgono un ruolo nel disturbo bipolare – sia nei responder di litio che nei non-responder, e possono aiutare i ricercatori a capire come indirizzare meglio i farmaci.
Il team sta pianificando ulteriori studi su ciò che accade alle grandi reti di neuroni quando si alternano tra fasi ipereccitabili e ipoeccitabili per capire se questi cambiamenti possono guidare gli umori maniacali e depressivi osservati nel disturbo bipolare.
Il lavoro e i ricercatori coinvolti sono stati supportati dal National Cancer Institute, dal National Institutes of Health, dal National Cooperative Reprogrammed Cell Research Groups, dal Leona M. e dal Harry B. Helmsley Charitable Trust, dalla Fondazione JPB, Annette C. Merle-Smith, la Robert and Mary Jane Engman Foundation e il Canadian Institutes of Health.
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